ICU侵袭性真菌感染经验性治疗的启动,,,,2,目 录,正视ICU真菌感染的流行现状 经验性治疗，ICU患者IFI治疗首选 卡泊芬净， IFI经验性治疗的首选,-3-,IFI侵袭性真菌感染,Int J Antimicrob Agents 2008;322S87-91.,ICU念珠菌血症的发生率逐年上升,-4-,ICU念珠菌血症流行病学的研究1985-2005,ICU感染流行病学全球调查 EPIC ,研究设计 全球多国多中心ICU患者感染的流行病学调查 研究对象全球75个国家1,265个ICU的14,414名ICU患者 研究结果 总感染率为51，阳性菌株中真菌占19 念珠菌感染17，仍为ICU真菌感染的主要菌属,JAMA. 2009;302212323-9,-5-,ICU念珠菌感染的菌株分布,Mycoses. 2011 Jun 12. doi 10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x.,-6-,ICU念珠菌感染中，最常见的是白念珠菌；其次是非白念珠菌中的近平滑念珠菌与光滑念珠菌,一项对意大利27个医院38个ICU 进行的IFI前瞻性连续调查2006-2008,,,,ICU非白念珠菌感染亦不容忽视,Anesth Analg. 2008;1062523-9,-7-,希腊一项前瞻性观察研究 2001-12005-12,ICU念珠菌感染的主要诱发因素,广谱抗生素的应用,机械通气,中央血管导管,-8-,Mycoses. 2011 Jun 12. doi 10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x.,意大利多中心、前瞻性、观察性研究,,ICU非白念珠菌感染的危险因素及预后,糖皮质激素治疗、CVC、念珠菌尿路感染和 TPN的ICU患者，发生非白念感染的比例更高,-9-,Crit Care Med. 2008;3671993-8.,死亡率 非白念珠菌 显著高于 白念珠菌,糖皮质 激素治疗,CVC,念珠菌 尿路感染,TPN,死亡率,P0.005,P0.03,P0.02,P0.001,P0.005,OR45.1,OR26.2,OR16.5,CVC中央静脉置管 TPN全肠外营养治疗,ICU患者中，侵袭性念珠菌感染的粗死亡率为25-60 法国180个ICU 调查病死率45.9 美国41 危重患者发生侵袭性念珠菌感染或念珠菌血症后，ICU住院和总住院时间就会延长，治疗费用也显著增加,侵袭性念珠菌感染严重影响ICU危重患者预后,Crit Care Med. 2009;3751612. Clin Infect Dis 200133177-186.,-10-,中国重症患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究,研究时间2009.11.1- 2011.4.30 参加单位63家医院的67个ICU,306例确诊ICI 患者 男性208例 68.2，女性97例 31.8 年龄61.4 20.1岁 （中位数64岁，范围1896岁） 入ICU到确诊中位时间9 天 入ICU时APACHEII 评分27.07.2,95患者以念珠菌血症为唯一的诊断依据,ICU侵袭性念珠菌感染 患者的基线特征与确诊依据,非白念 50,单纯白念 40.2,同时感染白念和非白念,其他不详,非白念株菌感染 占半数以上,非白念株菌的菌株数,ICU侵袭性念珠菌感染患者致病菌构成根据各家医院的菌检报告,111/306,8553/96060,侵袭性念珠菌感染,同期入住ICU患者,,,ICU侵袭性念珠菌感染患者死亡率高,目 录,正视ICU真菌感染的流行现状 经验性治疗，ICU患者IFI治疗首选 卡泊芬净， IFI经验性治疗的首选,-15-,IFI侵袭性真菌感染,IFI治疗失败的主要原因,诊断困难 临床表现复杂、诊断手段滞后 治疗延迟 病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间 有效药物的选择不当 剂量不足，疗程不足,-16-,ICU侵袭性真菌感染的时间及发生率,ICU患者中，15在入住ICU时即已存在感染 ICU中，获得性念珠菌病的发生率为 7.31/1000患者 诊断前在ICU的平均住院时间可达22.8天 2190天 累计17个成人ICU共计348个ICU治疗月的数据显示 念珠菌病的发病率为10.83.21-70.4/1000患者， 1.970.76-7.06/1000患者-天,-17-,Mycoses. 2011 Jun 12. doi 10.1111/j.1439-0507.2011.02044.x.,侵袭性念珠菌病的确诊率低,侵袭性念珠菌病通常难以被诊断出 验尸报告 因侵袭性念珠菌病致死的病例很难在临终前诊断出来1-2 缺乏特异性的临床表现 难以获得深部真菌感染的微生物培养 血培养敏感性较低55-70 3-5 因此，大部分的侵袭性念珠菌病感染未被诊断和治疗,1. Chandrasekar PH, Weinmann A,, et al. BMT. 1995;16675-81. 2. Brandt G. MMW - Munchener Medizinische Wochenschrift. 1976;1181453-56. 3.Telenti A, Roberts GD. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989;8825-31. 4. Murray PR, Hollick GE, et al. JCM. 1998;361601-3.. 5. Horvath LL, Hospenthal DR, et al. JCM. 2003;414714-17.,-18-,念珠菌血症的诊断临床中被延误23-52小时,Horvath LL, George BJ. JCM. 2004;42115-8.,首发症状到血培养的获得 ___________________________________________________________________________ 无可获取数据；估计时间0-2小时）,血培养的配送及实验室操作过程 ______________________________________________________________________ 无可获取数据；估计时间1-8 小时,培养时间 _________________________________ 平均 21-34 小时1,革兰染色及报告 ____________________________________________________________ 无可获取数据；估计时间1-8 小时,总体估计延误时间达到 23-52 小时,需氧菌 厌氧菌 真菌 BACTEC 9240 血培养系统,需氧菌 厌氧菌 真菌 BacT/ALERT 3D血培养系统,-19-,各阶段的百分比,10,20,30,40,50,60,70,80,败血症治疗的延误念珠菌感染比细菌感染更显著,Kumar A. et al. Poster 160. ICAAC 2007.,-20-,存活率,10,20,30,40,50,60,70,80,败血症的存活率与抗菌治疗的时机密切相关,-21-,Kumar A. et al. Poster 160. ICAAC 2007.,经验性治疗的定义,针对的是拟诊IFI的患者 争论多、难掌握、很重要 ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率 ，令经验性治疗的地位极为重要 高危临床表现，但尚无真菌感染证据 存在高危因素的病人在进入危险期时开始 长时间、严重的粒缺 持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但 3-7d后再发热 侵袭性真菌感染不能被排除,-22-,Clinical Infectious Diseases 2004;39S38-43,经验性治疗的目的,目的是治疗可能由真菌感染引起的发热，同时对于这些持续粒细胞缺乏的高危患者还可起到进一步的预防作用 针对拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，尽早进行经验性治疗，可延缓病情进展，可显著改善患者临床症状，降低病死率,-23-,Clinical Infectious Diseases 2004;39S38-43,经验性治疗与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关,Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007;606138,侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析,-24-,恰当的早期经验性治疗可显著改善患者的生存率,-25-,Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007;60613-8,*,*P0.002,恰当治疗按照近期公布的临床实践指南进行治疗； 不恰当治疗细菌在体外细菌敏感性试验中对初始使用的药物耐药，使用氟康唑治疗克柔假丝酵母感染或使用不恰当的剂量。,5年内对199例患者主要是白念珠菌感染进行恰当的经验性治疗与死亡率相关性的评估,134例念珠菌血症,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005;493640-5,早期经验性抗真菌治疗有效减少念珠菌血症患者死亡率,-26-,回顾性队列分析157例念珠菌血症患者,经验性治疗 28,抢先治疗 10,确诊后 治疗 62,起始治疗时间,首个阳性标本采集当日或早于该日者,标本采集后1-3日内,首个阳性标本采集日3天后,ICU念珠菌感染经验性治疗时机显著被延迟,ICU念珠菌血症的不当经验性治疗造成临床医疗资源的严重浪费,Zilberberg MD, et al. BMC Infect Dis. 2010;10150.,-28-,2004年-2007年90例ICU念珠菌感染病例的回顾性研究,95 24小时,抗真菌治疗时机的延误,不当的经验性治疗 延长住院时间、增加医疗成本,不当的抗真菌治疗造成医疗资源的浪费,经验性治疗的时机选择,正确的早期经验性治疗是降低IFI死亡率的关键 经验性治疗的启动时机 在广谱抗生素治疗中，如出现严重的进行性加重的低氧血症（在机械通气条件下），肺部影像有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物 积极寻找病因 注意监测患者免疫功能及脏器功能的变化（肝功能、肾功能、特别是肠功能）,经验性治疗的药物选择,个体化治疗 需考虑患者的感染危重程度，APACHE评分 需考虑可能的病原真菌 需考虑患者预防用药的种类 药物的抗菌谱、安全性和效价比等 对脏器功能的影响,目 录,正视ICU真菌感染的流行现状 经验性治疗，ICU患者IFI治疗首选 卡泊芬净， IFI经验性治疗的首选,-31-,抗真菌药的不同作用机制,-32-,真菌细胞膜 磷脂双分子层,,,,麦角甾醇,-1,6-葡聚糖,甘露糖蛋白,,,-1,3-葡聚糖,,-1,3-葡聚糖合成酶,,,GS,,棘白菌素 卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶， 破坏细胞壁,氮唑类氟康唑、 伏立康唑、伊曲康唑 抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜,,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,,真菌细胞壁,电镜照片白色念珠菌暴露于 A 对照； B卡泊芬净，浓度80 MIC；C卡泊芬净，浓度100 MIC。比例尺为1 mm,Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999;337580,体外试验显示卡泊芬净对念珠菌有明确的杀伤作用,法国180所ICU入组300名侵袭性念珠菌感染患者,Crit Care Med 2009;371612-8.,唑类药物的使用 增加念珠菌耐药性,氟康唑对非白念珠菌耐药率较高， 唑类暴露后耐药率显著升高,IDSA 2009卡泊芬净对念珠菌属的敏感性,I中间敏感；R耐药；S敏感；S-DD剂量依赖敏感; a 棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药不常见,Thomas J. Walsh, Clinical Infectious Diseases 2008; 4632760,35,卡泊芬净的抗真菌谱更广,http//www.mycology.adelaide.edu.au/Laboratory_s/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html,36,R耐药；S敏感；S-DD剂量依赖敏感; V多变,2009 IDSA 指南中棘白菌素类卡泊芬净地位显著提升,棘白菌素类推荐力度加大的原因 20042009年间发表的研究显示,1.棘白菌素卡泊芬净）类对所有念珠菌类都具有显著 的抗真菌活性 2.棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75 3.卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当 4.棘白菌素（卡泊芬净）类安全性良好，药物间相互作用少,,-37-,Clinical Infectious Disease 2004;38161-89 Clin Infect Dis. 2009;485503-35.,Flckiger U, et al. Swiss Med Wkly 2006;136447,2006瑞士指南ICU侵袭性念珠菌血症,-38-,2007 中国指南重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗,棘白菌素类，如卡泊芬净与米卡芬净，用于IFI的预防有效而安全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为50mg/d。 对于拟诊IFI重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。应用唑类、棘白菌素类（卡泊芬净）及多烯类药物，临床症状改善明显。 目标治疗 念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可选择其他唑类、 棘白菌素类（卡泊芬净）等药物； 光滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B及其含脂质体等。,-39-,-39-,中华内科杂志 2007;4611960-6,Guery BP, et al. Intensive Care Med 200935206-14.,2009 德国指南ICU侵袭性念珠菌血症,-40-,侵袭性念珠菌病,血流动力学稳定,是,否,棘白菌素类 替代LFAB,是,否,棘白菌素 替代LFAB,氟康唑 替代棘白菌素类 伏立康唑 两性霉素B,根据分离的念珠菌菌种调整用药（氟康唑或替代药物）,唑类药物耐药可能性大（本地流行病学，氟康唑耐药菌株定植，或近期接受过吡咯类药物治疗）,-40-,2011 ECCMID 指南,41,ECCMID欧洲临床微生物学与感染病大会 ESCMID欧洲临床微生物学和感染病学会 EFISGESCMID真菌感染研究小组,ESCMID Diagnostic Management Guideline for Candida Diseases 2011,针对ICU（内科及外科）的指南推荐,总 结,ICU患者是IFI的高发人群，其IFI的发病率呈明显上升态势 低确诊率和抗真菌治疗延误，ICU患者IFI的诊治现状令人堪忧 ICU患者IFI诊治的当务之急，就是尽早启动经验性治疗 循证验证与指南推荐卡泊芬净是 ICU患者IFI经验性治疗的首选,-42-,Thank you,