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自噬在常见心血管疾病中的作用

时间:2012-08-21作者:来源:中国论文库
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  摘要: 自噬是细胞利用细胞内溶酶体清除过量或受损的长半衰期蛋白质及细胞器的现象。自噬可通过营养剥夺适应, 清除细胞内蛋白质及微细胞器等生理及病理学作用和再利用细胞废物, 以维持内环境

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  摘要: 自噬是细胞利用细胞内溶酶体清除过量或受损的长半衰期蛋白质及细胞器的现象。自噬可通过营养剥夺适应, 清除细胞内蛋白质及微细胞器等生理及病理学作用和再利用细胞废物, 以维持内环境稳定、参与生长发育和疾病的发生及发展。研究发现, 自噬参与了心肌肥厚、心室重构、心肌缺血 /再灌注损伤等多种心血管疾病病的理生理过程。本文主要阐述自噬在正常心脏及各种常见心脏疾病中作用的研究进展, 并初步探讨可能的治疗新靶点。

  关键词: 自噬; 心肌细胞; 心肌肥厚; 心室重构; 心肌缺血 /再灌注损伤

  1 自噬概述

  自噬 ( autophagy)广泛存在于真核细胞, 是细胞利用细胞内溶酶体清除过量或受损的长半衰期蛋白质及细胞器的现象[ 1]。自噬的形成过程为细胞胞浆内出现大量的前自噬泡, 随后逐渐发展成为包裹着变性坏死的细胞器和部分细胞浆的双层膜结构即自噬体 ( autophagosom e), 最终自噬体外膜与溶酶体膜融合形成自噬溶酶体。根据细胞内底物运送至溶酶体腔方式的不同, 自噬可分为 3种类型: 大自噬( m acroautophagy )、小自噬 ( m icroautophagy) 和分子伴侣介导的自噬 ( chaperone-mediated autophagy)[ 2]。

  近年来, 自噬作为一种新的程序性细胞死亡方式 ( II型程序性细胞死亡 )吸引了广大研究者关注,目前研究发现, 其与肿瘤、神经退行性疾病、感染、肌病及心脏疾病等多种疾病相关, 同时对延缓衰老也有重要的作用[ 2]。自噬主要通过营养剥夺适应、清除细胞内蛋白质及微细胞器等生理及病理学作用和再利用细胞废物, 以维持内环境稳定、参与机体的生长发育和疾病的发生及发展。同时自噬也参与心肌肥厚、心室重构及心肌缺血 /再灌注损伤 (M I/RI)等多种心脏疾病的病理过程, 但此方面的综述甚少。

  因此, 本文对近期关于自噬在正常心脏及各种常见心脏疾病中的作用研究概况作一综述。

  2 自噬在正常心脏中的作用

  心肌细胞因富含线粒体被广泛应用于基础水平下心肌自噬作用的研究。在正常及轻度应激水平,自噬可作为保护机制存在于心肌细胞中。如同损伤的线粒体释放凋亡前因子, 自噬可阻止凋亡活动从而抑制心肌凋亡[ 3]。ATG 基因为调控自噬形成的必要基因, 体外实验已证实自噬相关基因 ATG 灭活可引起细胞死亡。Nakai等[ 4]用表达针对 ATG7短发夹 RNA( short hairpin RNA, shRNA)并编码自噬体结构所必须的 ATG7蛋白的腺病毒 ( Ad-ATG7-RNA i)感染乳鼠心肌细胞, 发现 Ad-ATG7-RNAi组较腺病毒无特异的 shRNA表达组活细胞数减少。心脏特异性 ATG5基因失活可引起异常蛋白和细胞器聚集并促发内质网应激和凋亡, 并伴有肌小节结构分裂、线粒体失调和聚集, 以及异常的同心膜结构等心脏超微结构异常表现。同时 Nakai等

  [ 4 ]

  还发现, ATG5缺乏型心脏较野生型心脏中分离出的心肌细胞对异丙肾的敏感性强。以上结果表明, 自噬在构成正常水平的蛋白质质量调控和保持正常心肌细胞结构及功能方面发挥着重要的作用, 而异常蛋白质和细胞器的积累 (尤指线粒体积累 ), 可能会直接导致心脏功能异常。

  3 自噬在常见心脏疾病中的作用

  尽管自噬在调节基础内环境稳态中起着重要的作用, 但其在各种疾病中也显著上调。多种心血管应激中存在自噬活性增加, 如饥饿、慢性缺血、M I/RI及压力过负荷。大部分观点认为, 自噬可能构成以上应激的重要生理或病理反应, 在冠脉疾病、高血压、主动脉瓣疾病及充血性心力衰竭 (HF)患者及啮齿类动物模型的心脏组织活检及应激刺激的心肌细胞培养中, 已检出自噬体积累[ 5]。但自噬对疾病的发生是抑制还是促进作用? 尚不完全清楚, 目前的研究支持自噬存在双重作用, 但具体作用还取决于自噬激活作用的水平及诱导环境[ 6]。如轻度缺血时, 自噬作用的上调提供保护作用, 并促进心肌细胞的功能恢复 ( Yan等, 2005); 而过度自噬则导致肌细胞死亡及心脏功能异常[ 7]。

  3. 1 自噬与心肌肥厚 心肌细胞肥厚显著存在于衰老的心脏, 并可导致心脏功能异常[ 8]。临床上,肥厚为 HF 的主要危险因子[ 9], 并可预测其进程( Beren ji等, 2005), 也为心血管死亡率的独立风险因子 ( Yamaguchi等, 2003)。肥厚被认为是不良适应, 可通过干扰而抑制导致 HF进一步重构。在心脏肥厚和心肌病中已经检出有自噬发生。压力过负荷时, 心肌蛋白合成及心脏肥厚的概率增加, 但自噬活性却降低。Yamaguchi等 ( 2003)发现, 一周横向主动脉收缩 ( TAC)所引起的压力过负荷可导致野生型鼠功能正常的心脏肥厚, 同时自噬活性降低[ 4]。

  主动干扰心脏特异的 ATG5及 ATG7可抑制自噬并导致损伤蛋白积累及典型心肌肥厚, 继而引起扩张型心肌病及 HF[ 4]。雷帕霉素作为一种有效的自噬激动剂, 可预防因甲状腺激素治疗或主动脉捆扎引起的心脏肥厚, 并可改善肥厚状态。以上结果均支持肥厚状态时自噬减弱可促进心脏肥厚反应。

  3. 2 自噬与 M I /R I 心肌细胞对缺氧有很强的适应力。心肌在慢性缺氧时处于 /冬眠 0状态, 表现为收缩力减弱, 缺氧减轻时几乎可完全复原。心肌缺血可诱导自噬以保持细胞内 ATP 的水平并促进细胞生存[ 10]。心脏缺血 /再灌注 ( I/R) 中自噬作用复杂, 自噬在缺血期可通过 AMP 活化的蛋白激酶( AM PK ) 依赖的机制活化, 再灌注期时为 B ec line-1依赖性自噬[ 10]。Yan等 ( 2005)报道, 在猪慢性缺血模型中观察到自噬体上调和溶酶体活性增加, 提示自噬诱导作用可抑制凋亡。体外实验中, 乳鼠及成鼠心肌细胞经 I/R处理后自噬小囊泡数量增多。同样, 对 HL-1肌细胞的研究发现缺血期自噬被抑制,而再灌注期自噬被重新激活。Matsui等

  [ 10 ]

  发现, 葡萄糖剥夺后, 孤立心肌细胞中的自噬上调, 且由 3-甲基嘌呤引起的自噬抑制增强葡萄糖剥夺介导的细胞死亡, 提示自噬的上调可提供抵抗 I/R损伤的保护作用。同时研究发现急性心肌缺血应答中自噬的过表达与心肌损伤的增加有关。因此, 暂时性缺氧或慢性轻度缺氧引起的自噬可促进心肌细胞存活;

  而长时间缺血引起的过度自噬对细胞则有害。

  尽管再灌注期自噬可通过清除受损的细胞器保护心肌细胞, 但关于再灌注期自噬为保护还是损伤作用的观点仍存在较大分歧。至今关于再灌注期自噬保护性作用的观点更多地是在脑缺血领域中被证实。局部脑缺血 (缺氧 )导致梗死周围区域神经元类自噬现象的死亡延缓, 并伴有自噬体及自噬溶酶体积累及 Becline-1过表达。在敲除脑组织中特异性 ATG7基因的鼠中, 自噬可阻止缺血 /缺氧导致的椎体细胞死亡 ( Yan等, 2005)。而另外一些学者认为, 自噬在缺血期可促进心肌细胞存活, 而再灌注期则有害[ 11]。如对一段时间缺血的 Becline-1+ / -鼠心脏进行再灌注时, 自噬体及心肌梗死面积均显著减少[ 12]。体外 3-甲基嘌呤存在或 Becline-1基因敲除时, 均可阻滞由 I/R引起的乳鼠和成年大鼠的心肌细胞死亡。但对于 I/R 后, Becline-1+ /-鼠心脏内自噬活性的增加如何导致心肌细胞死亡? 尚需进一步阐明, 可能的机制为组织蛋白酶激活化通过激活细胞色素 C、Bid和 SHP2而导致凋亡, 溶酶体膜通透能性的增加可使溶酶体酶扩散至细胞质并激发大量的自身消化作用。

  目前已经明确, 自噬在 I/R时被增强, 但自噬在缺氧心脏中是否起保护作用? 仍存在争议, 且心肌梗死后再灌注期心肌细胞的死亡是反映的是细胞死亡伴随自噬, 还是自噬导致细胞死亡? 也需进一步研究, 但因获得自噬显著抑制而不影响细胞的功能存在一定的难度, 因此限制了研究的进展。

  3. 3 自噬与心肌重构 尽管临床上治疗 H F 的药物及手术治疗具有显著优势, 但 HF 仍为西方国家主要心血管疾病, 为了抑制心脏重构及 HF的进程,需对心脏重构机制进行全面认识[ 6]。近期研究提示, 自噬参与 HF的进程 ( Akazawa等, 2004)。扩张型心肌病、瓣膜病、缺血性心肌病和其他不明原因的心肌病导致的衰竭心肌中, 均发现自噬体的显著积累[ 13]。心肌细胞表达人类白喉毒素受体的转基因小鼠扩张型心肌病模型中, 注射白喉毒素可通过自噬途径引起心肌细胞死亡及随后的 HF ( Akazawa等, 2004)。正如之前所提到的 Yamaguchi等也发现, TAC延长至 4周后可导致 HF。在此时间点上,自噬起正性调节作用。ATG5基因敲除小鼠心脏在TAC 1周后, 可引起心脏功能异常和左室扩张, 且心脏中具有多泛素蛋白积累及内质网应激增加, 可促进小鼠心脏细胞凋亡。然而, 关于自噬是心肌细胞修复失败的信号, 还是衰亡的心肌细胞自杀的途径?仍是目前存在的问题。

  4 展望

  自噬在心脏中发挥着重要的作用, 在正常情况下, 自噬对于细胞器低水平地调节很重要。在心脏中, 自噬水平不仅在受到 I/R的应激时提高, 而且心肌肥厚和 HF等心血管疾病所触发的应激也会使之升高。临床上尽管各种药物已经有着显著的治疗优势, 但目前心血管疾病仍是发病率较高的疾病之一。

  为了抑制疾病的进程, 必须对细胞死亡机制进行全面认识和理解, 以鉴别新的潜在性治疗靶点, 这不仅需对心肌细胞的凋亡和坏死进行全面的认识 (包括自噬 )。凋亡、坏死及自噬的各种特征同时可在动物模型的心脏中被检出。但由于各种疾病中自噬参与的机制复杂多样, 因此, 仍需进一步研究了解自噬激活的具体机制以指导治疗。

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