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轮状病毒疫苗的现状和发展动向

时间:2012-02-22作者:江保明 杨晓明 徐德启来源:中国论文库
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  【关键词】轮状病毒感染;轮状病毒疫苗;肠套叠  轮状病毒( Rotavil'us , RV)感染是引起儿童就诊和住院的主要病种,每年有近53万人因感染RV死亡,而其中的85%发生在发展中国家’。据统

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  【关键词】轮状病毒感染;轮状病毒疫苗;肠套叠

  轮状病毒( Rotavil'us , RV)感染是引起儿童就诊和住院的主要病种,每年有近53万人因感染RV死亡,而其中的85%发生在发展中国家’。据统计,在中国,因腹泻住院的5岁以下儿童中,山RV引起的占50%左右,估计每年约有13 400人死亡,其中约70%发生在农村2。山于RV感染的高发病率及对儿童健康的严重危害,WHO、全球疫苗及免疫联盟(The Global Alliance fol' Vaccines and Immunization,GAVI)以及比尔·盖茨基金会等机构正在世界范围内,特uiJ是在第三世界国家,积极促进RV疫苗的发展3.

  1. RV的结构特点

  RV具有11个双链RNA基因组片段,编码6'补结构蛋自和6个非结构蛋自。其中F个结构蛋白形成3个壳层,即内壳(COPe )、内衣壳‘1nneP (',a}Sl(}- ) I }} }外衣壳(Outel' capsid )。根据两个夕i衣壳蛋自’iP,和VP4的不同,A组RV被分为21个l>基因型和巧个P基因型,其中至少11个G型和,2个P型为人RV-。目前,全球有5种ItU主要流行株,即G1P[8上G2P[4上G3P厂8上;}4P[ a几C}9P[8〕}我国流行病学调查结果(1998一1995年).}1'!},GI >}}J占80. 3%,而G2,G3,G4型分uiJ为3. 2a1o}11.,to和3. 9% , G9型较少见;P基因型则以YL刘J为优势株,但流行优势株可在不同年代发生一定的变化。中国RV毒株G-P组合型呈现出多样性的特征,提示长期开展RV监测对发展疫苗十分必要。RV初始感染主要引起同型特异抗体反应,而再次感染可引起同型和异型交叉抗体反应。山于其特殊的节段性基因组结构,不同株RV在动物、人体内或体外组织培养中共感染时,川-发生基因重配。此为发展多价重配疫苗的分子基础2. RV疫苗的研究现状早在20世纪80年代,一株来自牛的RV RIT4237作者单位:1美国疾病控制与预防中心(CDC)(Atlanta, GA 30333);

  2中国牛物技术股份有};民公司(一{匕京100029);3{匕京微谷 牛物有};民公司(_{匕京100024).

  在欧洲被证实具有预防婴幼儿严重腹泻的效果5,但进一步研究却发现,该疫苗株在发展中国家保护效果较差,因此中断厂对其进一步的研究。稍后,美国NIH的Kapikiar.教授研发厂4价(G1一G4株)人-猴重配RV疫苗,}}} ?ota}hield(Wyeth-Ledenle)疫苗,一系列临床试验证实该疫苗在美国和芬兰儿童中对严重RV腹泻的有效直> 90},"} ,在委内瑞拉约为80% ,但不久却发识在美国给子七了}nJ后,出现r小儿肠套叠相关病例、尽管例数不多,但病情较为严重,厂家因此将该疫苗撤市‘.

  26;16年,(}SK公司研发的RUtiT.T'LX }}}}和Merck公司研L的}Ot}LTPCf⑧两种RV疫苗先后在欧美被批准上市。T}otaTeq.疫苗为5价人一牛(WC3株)重配株,5个重配株中包括4个表达人RV VP7(Gl一G4)的重配味和1个表达人RV VP4 P[ 8」的重配株。在欧洲、美国和澳大利亚的临床试验以及后续临床观察证实,RotaTeq⑧疫苗对III G1一G4和G9 RV引起的严重腹泻具有较好的保护效果7-9。RUtaT'IX }}}}疫苗是单价人轮状病毒减毒疫苗株,为P1A[8]G1抗原亚型,该亚型被认为是世界范围内www.lwkoo.com最广泛的流行病毒株,因此该疫苗株对全部RV G亚型,包括在亚洲、欧洲及拉J‘美洲各国流行的非一G1,非一P[8」和G2P[4」株引起的病毒性腹泻均可提供较好的保护效果s. io-i i。在墨西哥,ROt8.P1X}}}}}疫苗对降低严重腹泻的死亡率亦具有明显的保护效果’2。2009年,WHO的策略顾问专家组(Strategic Advisory Group ofExperts , SAGE)向全球推荐使用这两种已被批准的口服RV疫苗,西方许多国家开始引进这两种疫苗进行常规免疫接种。

  在发达国家和一些中等发达国家,如澳大利亚、欧洲国家、美国以及一些拉J‘美洲国家的使用中,证实这两种疫苗在减少严重RV腹泻方面具有相同的免疫效果,但这两种疫苗在非洲、亚洲和拉J‘美洲一些低收人的国家中,其免疫效果则相对较低,而且在不同地区和国家也出现免疫效果不尽相同的趋势,如RotaTe俨疫苗在加纳、肯尼亚和越南对严重RV腹泻可产生60%一80%的保护效果,但在孟加拉、马里,其保护率则分别为46%和1%,尽管后者可能与当地疾病监测过程不当有关’3-14。ROtiTT'TX I}}I疫苗亦出现相似的保护效果差异现象,如在拉J‘美洲为80% ,在南非为70%,而在马拉维,其保护率则只有49%- Is,可见轮状病毒减毒活疫苗免疫效果的梯度现象与社会经济状况直接相关。这种现象还可见于其他一些减毒活疫苗,如口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(OPV ) ,霍乱O1减毒活疫苗CVD 103-H},R、伤寒减毒活疫苗(T}}21 a)等,在不同发展水平的国家与地区,其保护效果出现较明显的差异。这一现象的发生机理目前尚不明确,但在发展中国家或低收人经济地区的人群中,其肠道内其他微生物感染的较高发生率、较高母体抗体的存在等,均可导致对口服疫苗株的干扰现象发生,这种免疫干扰可能是特异性或非特异性的交叉干扰现象。此外,还可与免疫前人群的免疫背景有关,在人群密集且经济、卫生条件较差的国家,有更多的个体可能具有先前存在的抗体的干扰现象目前RotaTeq⑧和ROtiTT'TX I}}I疫苗在中国尚未被批准使用,只有兰州生物制.Cl}u研究所有限责任公司生产的单价羊RV疫苗(LLR株)于2001年1月2l日被批准上市。LLR株为G10P12型,具有良好的免疫原性,川一诱导接种者产生G1一G4型中朽抗体,这可能与LLR株G10型和G1一Ga型V i'7蛋自具有部分同源性有关’6。该疫苗已在中I LI累计使用厂2 600万一2 700万剂(人)次后续临床双察资料v示,该疫苗对人RV感染具有保护作用y。‘卜国自2005年6月开始建立和实施的疫苗接种异常反应报告体系所获得的资料一表明,截至2011年12月,尚未发现与RV疫苗接种相关的肠套叠病例,表明兰州生物制.a}u研究所有限责任公v1生产的LLR RV疫苗是安全的在欧美和拉J‘美洲的大现模临床试验及在美国的后续临床观察证明,RotaTeq.和ROtiTT'TX I}}I疫苗是安全的,未发现与肠套叠有关。但最新在澳大利亚、墨西哥和巴西的后续临床观察资料报道称,在大量人群应用中证实,这两种疫苗接种仍与发生肠套叠相关,但其发生率较低’A-19。如在墨西哥为时2年的观察中,给子ROt}T.T'1X}}}}疫苗第1剂的1一7 (}内,发病比例约为1 } 5 1每年96例肠套叠);而在巴西,给子ROtiTT'TX }}}}疫苗第2剂的1一7 (}内,观察到的发病比例约为1 } 6g }}}。但在这两个国家中,疫苗接种使80 000人免于住院,每年约1 300名儿童免于死亡。此外,RotaTeq⑧和ROtiTT'TX }}`}两利,疫苗均发现已被猪环形病毒(PoT'cine ciT'coviT'us,PCV)污染。

  这一发现曾使US FDA一度决定停止ROtiTT'TX }}`}疫苗的生产,但考虑到至今尚未能证实PCV川一以在人体内致病以及权衡现行RV疫苗的实际社会效益,经FDA和权威科学团体的科学家共同认可,两种RV疫苗仍继续在市场上应用zo。

  此外,新近报告指出,在严重免疫缺陷或正在接受某些治疗的儿童接种疫苗,川一伴随出现急性腹泻以及慢性排毒,因此,建议这类儿童应避免进行RV活疫苗的接种RotaTeq⑧和ROtiTT'TX }}}}两利,疫苗在美国虽然为常规免疫需要,但价格均很高,ROt8.P1X}}}}}疫苗全程免疫每人份出厂价为203. 50美兀,而RotaTeq.疫苗为206. 52美7G '’在其他国家,如拉J‘美洲国家,ROtiTT'TX }}}}单价疫苗比?};,ta'1;}q.多价疫苗价格要低些??}3,其主要原因如下:单价疫苗与J价疫苗相比,其设计与生产秽序均相对简牟.,单价疫苗生产只需要1个毒株、1条生产线,而J价疫苗则需要J个毒株和J条生产线,此外,单价疫苗只需要2次接种,而J价疫苗则需要3次接种,因为单价人源性RV在人体内更容易复制和繁殖,而不需要较高的病毒滴度,};千RotaT";q⑧和ROtiTT'TX }}}}疫苗在发达和发展中}1}家的安全性和保护率无差异,因此,在中等或低收人的非洲、亚洲和拉J‘美洲国家,则倾向于使用单价的I};' i#T.T'1 X }}}}疫苗,如在巴西使用ROtiTT'TX }}}}疫苗每个剂量只需7美兀。GSK最近宣布将向GAVI提供ROtiTT'TX }}}}疫苗,每人份2.5美兀(全程免疫5美兀),MeT'ck RotaTeq⑧全程免疫则需10. 5美兀(每人份3. 5美兀)。此外,发展中国家正在开发地方分离病毒株,包括从新生儿中分离的弱毒株,用于疫苗生产3. RV疫苗的发展动向出于对低收人国家使用口服活疫苗普遍存在效果不稳定或保护效率偏低现象的考虑,一些新的方法,包括灭活RV、病毒样颗粒(VLP)和表达专一性抗原(如VP6 ,VP8)或抗原表位的亚单位疫苗za亦被用于新疫苗的研究。通过注射途径接种灭活疫苗不会受到母体哺乳及肠道中其他病毒和细菌群的干扰。灭活疫苗似乎没有引起肠套叠的危险,而且川-以克服其他外源性因子的污染等。此外,灭活疫苗较易与其他疫苗实行联合免疫。最近的研究已证实,无菌猪(Gnotobiotic piglets)经肌肉注射灭活RV疫苗可产生对口服攻击的保护25。一些疫苗制备企业已开始推进灭活RV疫苗的研发,但批准用于儿童的免疫接种还需要时间。

  目前,中国约有IO家以上的生物制药公司在研发RV疫苗,大部分厂家在与US-(:DC,U}NIH或PATH等机构合作研发,有望在不久的将来对中国和第三世界国家RV疫苗的供应做出相应的贡献。尽管中国尚未开始给世界儿童基金会(The United NationsChildren' s Fund )以及世界疫苗免疫联盟和PATH正式提供RV疫苗,但随着WHO对中国食.b药.b管理(sFDA)规程的认证通过以及、FDA对国内GMP要求及其他管理规程要求的不断升级,相信中国的疫苗企业将会很快走向世界市场注:本述评只代表本文作者的个人观点

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